Científicos hallan pistas nuevas sobre la base de la enfermedad de Parkinson
Publicado el 31 ene. 2017
Se sabe que la enfermedad de Parkinson y otras sinucleinopatías están relacionadas con mal plegamiento de la proteína alfa-sinucleína en las neuronas, pero está menos claro es cómo este error se relaciona con el creciente número de genes implicados en esta enfermedad a través del análisis de la genética humana.
En dos estudios publicados en la edición digital de 'Cell Systems', investigadores afiliados al Instituto Whitehead y al Instituto de Tecnología de Massachusetts (MIT, por sus siglas en inglés), en Estados Unidos, explican cómo utilizaron una serie de nuevos métodos biológicos y computacionales para arrojar luz sobre esta cuestión.
Para empezar, crearon dos maneras de mapear sistemáticamente la huella de la alfa-sinucleína dentro de las células vivas. "En el primer artículo, utilizamos potentes e imparciales herramientas genéticas en la simple célula de levadura de panadero para identificar 332 genes que impactan en la toxicidad de la alfa-sinucleína", explica el primer autor y coautor de ambos trabajos, Vikram Khurana, ahora investigador en el Instituto de Células Madre de la Universidad de Harvard, en Estados Unidos.
"Entre ellos, se conocen múltiples genes que predisponen a las personas a la enfermedad de Parkinson, por lo que demostramos que varias formas genéticas de Parkinson están directamente relacionadas con la alfa-sinucleína y que los efectos de la alfa-sinucleína se han conservado a lo largo de un billón de años de evolución desde la levadura a los hombres", apunta Khurana, excientífico visitante en el Instituto Whitehead.
"En el segundo artículo, creamos un mapa espacial de la alfa-sinucleína, catalogando todas las proteínas en las neuronas vivas que estaban en estrecha proximidad con la proteína", detalla el codirector de los trabajos junto a Khurana, Chee Yeun Chung, excientífico senior del Instituto Whitehead.
"La cartografía se logró sin perturbar el entorno nativo de la neurona, marcando alfa-sinucleína con una enzima -APEX-- que permitió a las proteínas a menos de 10 nanómetros de distancia de la sinucleína ser marcadas con una huella digital rastreable. Como resultado, pudimos visualizar por primera vez la ubicación de la proteína, a escala minuciosa, en condiciones fisiológicas en una célula cerebral intacta", destaca Chung, quien ahora es cofundador científico y director asociado de Yumanity Therapeutics en Cambridge, Reino Unido.
Sorprendentemente, los mapas derivados de estos dos procesos estaban estrechamente relacionados y convergieron en los mismos genes y procesos celulares de Parkinson. En una célula de levadura o en una neurona, la alfa-sinucleína interfería directamente en la tasa de producción de proteínas en la célula y el transporte de proteínas entre compartimentos celulares.
"Resulta que los mecanismos de toxicidad de la proteína mal plegada están estrechamente relacionados con las proteínas con las que interactúa directamente y estas interacciones pueden explicar las conexiones entre los diferentes factores de riesgo genético de Parkinson", explica Khurana, también investigador principal del Centro Ann Romney para Enfermedades Neurológicas en el 'Brigham and Women's Hospital'.
Por último, los autores abordaron dos grandes retos para cualquier estudio que genere grandes conjuntos de datos de genes individuales y proteínas en organismos modelo como la levadura: cómo ensamblar los datos en mapas coherentes y cómo integrar la información entre especies, en este caso la levadura y la humana.
"En primer lugar, tuvimos que encontrar métodos mucho mejores para encontrar homólogos humanos de los genes de levadura y luego tuvimos que organizar el conjunto humanizado de genes de una manera significativa", explica otro de los autores, el biólogo computacional Jian Peng, excientífico visitante en el Instituto Whitehead e investigador postdoctoral en el MIT y ahora profesor asistente de Ciencias de la Computación en la Universidad de Illinois, Urbana-Champaign, Estados Unidos.
"El resultado fue TransposeNet, un nuevo conjunto de herramientas computacionales que usan algoritmos de aprendizaje de máquinas para visualizar patrones y redes de interacción basadas en genes que están altamente conservados desde la levadura a los seres humanos y luego hace predicciones sobre los genes adicionales que forman parte de la respuesta a la toxicidad de la alfa-sinucleina en los seres humanos", explica. Este análisis produjo redes que definieron cómo la alfa-sinucleína está relacionada con otros genes de Parkinson a través de vías moleculares bien definidas.
"Ahora tenemos un sistema para ver cómo los genes aparentemente no relacionados se unen para generar el Parkinson y cómo están vinculados con la proteína que se pliega mal en esta enfermedad", resume Khurana. Para confirmar su trabajo, los investigadores generaron neuronas de pacientes de Parkinson con diferentes formas genéticas de la enfermedad y mostraron que los mapas moleculares creados a partir de sus análisis les permitieron identificar las anomalías compartidas entre estas distintas formas de Parkinson.
Antes de esto, no había una conexión molecular evidente entre los genes implicados en estas variedades de enfermedad de Parkinson. "Creemos que estos métodos podrían allanar el camino para el desarrollo de tratamientos específicos para los pacientes en el futuro", observa Khurana.
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