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Enfermedad de Castleman - ¿Cuál es el estado de la investigación?

27 oct. 2020

La enfermedad de Castleman es una rara enfermedad linfoproliferativa, lo que significa que causa un trastorno del sistema inmunológico al provocar la proliferación anormal de las llamadas células linfoides. Estas células producen linfocitos, que son glóbulos blancos que defienden el organismo contra cuerpos extraños.

La complejidad de la enfermedad de Castleman radica en que se encuentra en la intersección de diferentes áreas terapéuticas: hematología, oncología, reumatología y virología. Es una enfermedad rara de causa incierta, sus manifestaciones clínicas son heterogéneas y plantea múltiples dificultades terapéuticas y de diagnóstico. 

Si lo deseas, puedes encontrar información más detallada sobre el tratamiento y el diagnóstico actual de la enfermedad de Castleman en el artículo "Enfermedad de Castleman: todo lo que necesitas saber".

¿Cuál es el estado de la investigación vis a vis al origen aún desconocido de la enfermedad? ¿Qué proyectos de investigación clínica se están llevando a cabo y cómo, como paciente, puedes convertirte en actor y ayudar a avanzar en la investigación?

Enfermedad de Castleman - ¿Cuál es el estado de la investigación?

¿Cuáles son los proyectos de investigación actuales en la Enfermedad de Castleman?

Desde la primera descripción de esta enfermedad por el Dr. Benjamin Castleman, médico de Boston, en un informe de casos en 1954 y la caracterización sólo 18 años después de la forma multicéntrica en 1972, se han hecho muchos progresos. Ya sea en la diferenciación de los subtipos de la enfermedad, en el estudio de sus causas con el papel de la IL-6 y el HHV-8 en la respuesta inmunológica, o en la búsqueda de tratamientos eficaces, se han hecho grandes avances, que han llevado a una mejor comprensión de esta enfermedad y su manejo.
Sin embargo, aún queda mucho camino por recorrer para desentrañar los misterios que rodean las causas de la enfermedad de Castleman. Existen cinco cuestiones principales de investigación que están siendo abordadas por los investigadores hoy en día.

¿Cuál es la causa de la sobreactivación del sistema inmunológico en la enfermedad de Castleman?

Esta es una de las principales preguntas que los investigadores están tratando de responder.

Una de las hipótesis que podría responder a esta pregunta es que un virus u otro patógeno desencadena la activación del sistema inmunológico. Una vez activado, el sistema inmunológico libera proteínas inflamatorias que pueden causar síntomas parecidos a los de la gripe y a un fallo de los órganos. Los estudios HUNT I, II y III examinan muestras de nódulos linfáticos de pacientes con la enfermedad de Castleman para "cazar" el ARN (que corresponde a una especie de huella dactilar) de los agentes patógenos. Si un virus es la causa, así es como los investigadores podrán confirmarlo.

Otra hipótesis, en respuesta a esta pregunta, es que los pacientes con la enfermedad de Castleman pueden tener un defecto genético que hace que el sistema inmunológico funcione de forma continua e incontrolable. Un genoma es el conjunto completo de ADN (material genético) que contiene toda la información necesaria para el desarrollo y el crecimiento de una persona. El estudio Castleman Genome Project I (CDCN-2015-004-S) examinó todo el material genético de 14 pacientes en 2015 para ver si había un defecto genético común en los pacientes con la enfermedad de Castleman. Esta técnica, llamada "Secuenciación del Genoma Completo", mostró una mutación en el gen FAS en una familia con varios miembros afectados. Se sabe que el gen FAS desempeña un papel importante en el mantenimiento de los órganos linfáticos y las mutaciones de este gen están asociadas al síndrome linfoproliferativo autoinmune, que puede tener características similares a la enfermedad de Castleman. Basándose en su trabajo, el Dr. Byun, profesor adjunto de la Escuela de Medicina Icahn en el Monte Sinaí, Nueva York, está actualmente llevando a cabo experimentos para entender cómo esta mutación en el gen FAS puede jugar un papel en esta enfermedad. Los estudios Functional Validation of Genomic Hits I, II, III, IV y V también busca confirmar esta hipótesis e identificar las diferencias genéticas.

Se están realizando otros estudios para destacar el papel de las mutaciones genéticas en la alteración del sistema inmunológico. Los estudios FAST (Flow Cytometry And Studies of T-cells) I, FAST II, FAST III y FAST IV buscan la existencia de una mutación común de un gen inflamatorio en pacientes con la Enfermedad de Castleman y también investigarán el papel de importantes células inmunes llamadas células T (que son los "soldados" del sistema inmunológico). 

El estudio Somatic Mutation Search (CDCN-2016-004-S) tiene la hipótesis de que la Enfermedad de Castleman es causada por células cancerígenas. Las células cancerosas son células normales que han adquirido mutaciones (cambios en su ADN) a lo largo de la vida, llamadas mutaciones somáticas. Este estudio busca células cancerígenas en los ganglios linfáticos de los pacientes y ayudará a los investigadores a descubrir si son la causa de la enfermedad.

Identificar una causa genética podría conducir a nuevas herramientas de diagnóstico y nuevos tratamientos.

Por último, otra pista relativa a la causa de la sobreactivación del sistema inmunológico se está investigando en el proyecto Autoantibodies in Castleman Disease (CDCN-2018-006-S): los autoanticuerpos. Los anticuerpos son secretados por las células inmunes para combatir la infección, pero a veces estos anticuerpos atacan a las células sanas del cuerpo y se llaman autoanticuerpos. Pruebas anteriores han demostrado que al menos el 20% de los pacientes con la enfermedad de Castleman tienen autoanticuerpos en la sangre. Este estudio buscará autoanticuerpos en la sangre de los pacientes para ver si estos autoanticuerpos realmente causan que el sistema inmunológico ataque a las células sanas.

¿Qué tipo de células inmunológicas se activan?

En la enfermedad de Castleman, el sistema inmunológico se activa y libera proteínas inflamatorias llamadas citoquinas. Estas citoquinas hacen que los órganos vitales (hígado, riñones, médula ósea) funcionen mal y se apaguen, y no sabemos qué células o vías inmunológicas son responsables de la activación de estas citoquinas. 

El estudio Unlock the Cell(CDCN-2015-001-R) busca las vías celulares activadas en la enfermedad de Castleman. Aquí, los investigadores están examinando los nódulos linfáticos de los pacientes usando la inmunohistoquímica, un proceso que identifica ciertos marcadores celulares. Un proceso llamado citometría de flujo ayudará a determinar qué tipos células y de vías celulares activas. El estudio PACE-LN (Pathology Analysis for Castleman Cell Type and Etiology-Lymph Node) (CDCN-2018-BLF) también está investigando esta vía, utilizando algoritmos de aprendizaje automático para identificar patrones en muestras y pacientes.

Por otra parte, en investigaciones anteriores se han identificado citoquinas específicas (IL-6, VEGF) que desempeñan un papel importante en la iniciación de la enfermedad, pero queda por determinar qué células las producen y si hay otras citoquinas implicadas. 

En el estudio Identification of Cytokine Producing Cells (CDCN-2017-004-R), la Dra. Pillai, profesora adjunta del Hospital Infantil de Filadelfia y de la Escuela de Medicina Perelman (Universidad de Pensilvania), examinará el tejido de los ganglios linfáticos de los pacientes para identificar las células responsables de producir citoquinas específicas. El estudio PACE-BM (Pathology Analysis for Castleman Cell Type and Etiology-Bone Marrow) también busca células inmunes y vías celulares que puedan ser activadas, pero aquí en la médula ósea en vez de en los nódulos linfáticos. 

La identificación de estas células ayudará a desarrollar terapias específicas en el futuro

El estudio de la enfermedad de Castleman es particularmente complicado porque es difícil obtener muestras de sangre, saliva y ganglios linfáticos, que son esenciales para la búsqueda de tipos de células activadas. Estas muestras pueden ser almacenadas en diferentes partes del mundo sin que otros investigadores puedan obtenerlas. El proyecto CastleBank (un biobanco dedicado a la enfermedad de Castleman) proporcionará una ubicación central para todas las muestras, a la que los investigadores tendrán acceso, lo que facilitará mucho el estudio de la enfermedad.

¿Cuáles son, en las células, las vías de activación del sistema inmunológico involucradas?

La Castleman Disease Collaborative Network (CDCN) descubrió recientemente que una importante vía de comunicación del sistema inmunológico, llamada vía mTOR, se activa en algunos pacientes y puede ser responsable de la activación de las citoquinas. El estudio Investigation of mTOR in Castleman Disease (URF-2017, PCPM-2017) (R01-HL141408) analiza la vía de mTOR en un mayor número de pacientes mediante inmunohistoquímica y citometría de flujo. Los resultados iniciales se presentaron en la reunión de 2017 de la Sociedad Americana de Hematología, y se demostró la eficacia de un inhibidor de la mTOR (sirolimus) en ciertos pacientes refractarios a las terapias dirigidas a la IL-6.

Por otra parte, el estudio Multi-omic Profiling of iMCD-TAFRO (CDCN-2018-003-R) está examinando los nódulos linfáticos de pacientes con la enfermedad de Castleman utilizando varias tecnologías de vanguardia que estudiarán cientos de marcadores para ayudar a determinar los tipos de células activas y las vías celulares involucradas.

¿Qué factores son liberados pos las células inmunes activadas?

Conocemos algunas de las citoquinas que juegan un papel importante en la enfermedad de Castleman, sin embargo, todavía hay muchas sin identificar.

El estudio SPEED (Serum Proteomics Evaluation for Etio-pathogenesis Data) I (CDCN-2014-001-S) midió 1129 proteínas de 7 pacientes al mismo tiempo durante un brote de la enfermedad y durante la remisión, para averiguar qué otras proteínas podrían tener un papel que desempeñar. Los estudios SPEED II (CDCN-2016-005-S) y SPEED III (CDCN-2016-005-S) también midieron las proteínas en la sangre de los pacientes con la enfermedad de Castleman en diferentes momentos, así como de pacientes con otras enfermedades de características similares (artritis reumatoide y linfoma de Hodgkin en particular). Siete instituciones de todo el mundo han proporcionado muestras de estos estudios. 

Si los investigadores pueden descubrir qué proteínas están involucradas, será posible utilizar tratamientos para atacar estas proteínas en particular. Además, la identificación de estas proteínas podría proporcionar nuevas formas de diagnosticar la enfermedad de Castleman.

¿Cuáles son los tratamientos más eficaces para detener la enfermedad de Castleman ?

Muchos tratamientos están todavía en la fase de test en este momento. Principalmente, podemos citar:

  • El Sirolimus, ciclosporina y mofetil micofenolato: son inmunosupresores que se utilizan a menudo en enfermedades autoinmunes o para prevenir el rechazo de trasplantes. 
  • La Suramina: se cree que este medicamento funciona impidiendo que la IL-6 se adhiera a los linfocitos y los afecte.
  • El Bortezomib (Velcade): este medicamento se utiliza principalmente para tratar el mieloma múltiple, algunos informes también sugieren que puede ayudar a algunas personas con la enfermedad de Castleman.
  • El Rituximab (Rituxan): este medicamento se utiliza para tratar ciertos tipos de linfoma y puede ser útil para las personas con la enfermedad de Castleman.
  • El Silmitasertibou CX-4945: este medicamento oral bloquea la CK2, una proteína que ayuda a ciertas células a crecer y dividirse. Aún está en las primeras etapas de las pruebas para la enfermedad de Castleman.

Se han utilizado muchos tratamientos diferentes y todavía se están probando en esta enfermedad, pero no había directrices reales sobre el orden en que se debían utilizar estos tratamientos ni sobre los detalles de los tratamientos según los subtipos de la enfermedad. Un grupo internacional de expertos examinó los datos publicados existentes y luego formuló recomendaciones con respecto a los tipos de tratamientos que funcionan para diferentes tipos de pacientes. Las directrices se publicaron en un libro titulado "International Treatment Guidelines".

¿Como contribuir a la investigación?

Si vives con esta enfermedad, una de las formas más importantes de involucrarte en la lucha contra la enfermedad de Castleman y avanzar en la investigación es donando muestras. La Castleman Disease Collaborative network (CDCN) recoge estas donaciones para crear lo que se llama un biobanco que se pondrá a disposición de los investigadores. Para más información, por favor visita la página web del CDCN (página en inglés).

La CDCN es una red de iniciativas internacionales destinadas a acelerar la investigación y el tratamiento de la enfermedad de Castleman. Facilita la colaboración dentro de la comunidad mundial de investigación movilizando recursos, invirtiendo estratégicamente en estudios de gran impacto y apoyando a los pacientes y a sus familias.

Además, el CDCN ha creado el registro "ACCELERATE", que tiene como objetivo combinar los datos médicos de cientos de pacientes con la enfermedad de Castleman para que los investigadores puedan descubrir patrones y pistas que puedan ayudar a los médicos a comprender y tratar mejor la enfermedad de Castleman. Los pacientes con la Enfermedad de Castleman pueden unirse al registro y contribuir con sus datos médicos para ayudar a contribuir y avanzar en este proyecto. Si estás interesado/a en participar, puedes encontrar más información directamente en la página web del CDCN.

También encontrarás todos los estudios en curso, con su estado, en clinicaltrials.gov (página en inglés). Algunos de estos estudios están reclutando pacientes para probar nuevos tratamientos o piden donaciones de muestras. 

Para is más lejos:

No dudes en visitar la página web de la CDCN (Castleman Disease Collaborative Network) para obtener más información. Esta página está disponible sólo en inglés.

También puedes unirte a la comunidad de la "Enfermedad de Castleman" en Carenity para compartir tu experiencia, encontrar apoyo e intercambiar información con otros pacientes o familiares de pacientes.


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Autor: Charlotte Avril, Data scientist

Charlotte Avril es actualmente estudiante en prácticas como Data Scientist en Carenity. Su función consiste en redactar los cuestionarios de encuesta propuestos a los pacientes, analizar los datos recogidos y... >> Saber más

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