Enfermedad de Castleman y diagnóstico diferencial

En primer lugar, ¿qué es un diagnóstico diferencial? 

Es un método que permite diferenciar una enfermedad de otras que tienen síntomas o características cercanas o parecidas. El objetivo de este procedimiento es establecer un diagnóstico más fiable mediante un enfoque metódico que tenga en cuenta tanto los elementos que permiten excluir una enfermedad como los que permiten confirmarla.

¿Cómo diagnosticar la Enfermedad de Castleman?

El diagnóstico se basa esencialmente en un examen anatomopatológico realizado a partir de una biopsia, casi siempre de un ganglio linfático. Este examen consiste en un análisis macroscópico y microscópico del tejido, en el que se estudiará el tipo de células, su naturaleza cancerosa o no cancerosa, así como su agresividad (el grado).

En la enfermedad de Castleman (EC), las lesiones se asocian, en diversos grados, según la forma anatomopatológica: 

• Una hiperplasia folicular: consiste en un volumen anormalmente grande de los folículos (agregados de linfocitos o glóbulos blancos) en los ganglios linfáticos.
• Una regresión de los centros germinales: los centros germinales son las zonas de los ganglios linfáticos en las que proliferan los linfocitos B activados (glóbulos blancos responsables de la producción de anticuerpos).
• Una expansión o desorganización de la red de células foliculares dendríticas: las células dendríticas están implicadas en el desencadenamiento de las respuestas inmunitarias. Como centinelas del organismo, sirven para detectar agentes patógenos como bacterias y virus y para activar las células T (que destruyen las células infectadas).
• Capilares hialinizados: la hialinización es la destrucción del colágeno en los capilares (pequeños vasos sanguíneos), lo que les da un aspecto de vidrio transparente.
• Expansión de la zona del manto: en el ganglio linfático, el manto es la zona que rodea al centro germinal. 
• Hiperplasia vascular interfolicular: volumen anormalmente grande de vasos sanguíneos en el espacio que rodea a los folículos.
• Hiperplasia de células plasmáticas interfoliculares: volumen anormalmente grande de células plasmáticas (células derivadas de los linfocitos que secretan activamente anticuerpos) en el espacio que rodea a los folículos.
• Fibrosis perivascular o periférica: la fibrosis es la modificación anormal de los tejidos de nuestro cuerpo.

Se pueden encontrar descripciones pictóricas de algunos de estos aspectos anatomopatológicos. Sin embargo, las autoridades en el tema especifican que no son específicos de la lesión de Castleman.

• La apariencia en "bulbo de cebolla" o «Onion-skin» hace referencia a la hiperplasia de la zona del manto folicular

• La aparienciaen «Piruleta» ou «Lollipop» hace referencia a los centros germinales penetrados por vasos hiperplásicos

• La apariencia en «Esposas» ou «Budding», «Twinning», «Handcuff» hace referencia a los folículos que pueden contener dos centros germinales

Un grupo de trabajo a principios de 2017 redefinió los criterios diagnósticos proponiendo una nueva clasificación histológica para la enfermedad de Castleman no asociada al VHH-8 (David C. Fajgenbaum et al. Blood 2017;129:1646-1657). Así, definieron cuatro tipos diferentes: la forma hialina-vascular o hipervascular (HV), la forma plasmática (PC) o las formas mixtas o intermedias entre HV y PC. Además de estas tres formas, también existe la forma asociada al HHV-8.

¿Qué patologías deben considerarse en el diagnóstico diferencial de la enfermedad de Castleman?

En cuanto a las diferentes formas de la enfermedad de Castleman (EC), las principales patologías que pueden reportar diagnósticos diferenciales son:

Patologías malignas o tumorales como:

• Linfoma de Hodgkin (LNH): También conocido como enfermedad de Hodgkin, el LNH está relacionado con la proliferación incontrolada de células B anormales llamadas células de Reed-Sternberg. Es el diagnóstico más importante que hay que descartar en el examen inicial, especialmente en los adultos jóvenes. La linfadenopatía de Castleman (aumento de tamaño de los ganglios linfáticos) y el LNH pueden coexistir en el mismo paciente, por lo que es importante investigar más a fondo.
• Linfoma no Hodgkin: La diferencia entre el linfoma no Hodgkin y el LNH es la presencia de células de Reed-Sternberg, que sólo son visibles en el LNH. Este es el segundo diagnóstico a descartar por las mismas razones anteriores, especialmente en el contexto de la EC asociada al HHV-8.
• Plasmocitoma nodal: una enfermedad rara, revelada por la inmunohistoquímica (IHC) (un método de detección de marcadores específicos en los tejidos) que muestra que las células plasmáticas interfoliculares (células derivadas de linfocitos que secretan activamente anticuerpos) en la lesión de Castleman son monotípicas, o bien uniformes.
• Síndrome POEMS (acrónimo de polineuropatía, organomegalia, endocrinopatía, hemopatía de células plasmáticas y anomalías cutáneas): En su forma clásica, el síndrome POEMS puede constituir un diagnóstico diferencial. Algunas formas de EC pueden complicarse con síntomas similares a los del POEMS (neuropatía, lesiones cutáneas...)
• Sarcoma de células foliculares dendríticas: Los sarcomas son un grupo de numerosos tumores cancerosos que se desarrollan a partir de células del tejido de soporte y apoyo del organismo. Pueden ser tumores de los "tejidos blandos" (tejido graso, músculos, vasos, etc.) o de las partes "duras" del cuerpo (huesos y cartílagos). 

Patologías inflamatorias o autoinmunes como : 

• Lupus eritematoso sistémico (LES): se trata de una enfermedad autoinmune (presencia de anticuerpos agresivos contra el organismo) que comienza con manifestaciones cutáneas (lupus eritematoso) y evoluciona hasta alcanzar numerosos órganos (lupus eritematoso sistémico). Es una enfermedad rara que puede afectar a la piel, los riñones, las articulaciones, los pulmones y el sistema nervioso. La aparición de ganglios linfáticos en el LES puede sugerir la presencia de EC. Sin embargo, el diagnóstico de EC no se realiza si se establece el Lupus.
• Síndrome de Gougerot-Sjögren: enfermedad autoinmune rara que afecta a algo menos de uno de cada 10.000 adultos, caracterizada por la infiltración linfocítica de las glándulas salivales y lagrimales. Es responsable de la sequedad bucal y ocular y de la producción de varios autoanticuerpos. En el diagnóstico diferencial de la EC, la situación es similar a la del Lupus.
• Enfermedad de Still: también conocida como síndrome de Wissler-Fanconi, esta rara enfermedad provoca un reumatismo inflamatorio caracterizado principalmente por picos de fiebre durante los cuales se producen erupciones cutáneas, con o sin dolor articular. En este caso, el diagnóstico diferencial puede complicarse por la ausencia de un marcador específico de la enfermedad de Still.
• Artritis crónica juvenil: inflamación de las articulaciones que se produce antes de los 16 años. Aquí, en el diagnóstico diferencial con la EC, la situación es similar a la de la enfermedad de Still.
• Artritis reumatoide (AR): la más común de las diversas formas de reumatismo inflamatorio crónico. En la AR activa, los ganglios linfáticos opuestos a la artritis pueden tener un aspecto de Castleman.
• Enfermedades asociadas a la IgG4 (inmunoglobulina G4): aquí se plantea la cuestión del diagnóstico diferencial, ya que a veces se encuentra un número importante de células plasmáticas secretoras de inmunoglobulina IgG4 (o anticuerpos) en la EC. 

Patologías infecciosas como las infecciones primarias: 

• Al VEB (virus de Epstein-Barr): virus responsable de la mononucleosis infecciosa (MI). Las adenopatías asociadas a esta MI pueden tener similitudes con la EC.
• Al CMV (citomegalovirus): un virus que suele ser inofensivo, excepto en personas inmunodeprimidas y mujeres embarazadas. Similar a NID con adenopatía similar a CD.
• Al VIH (virus de la inmunodeficiencia humana): virus responsable del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA). Similar a la NID con adenopatía similar a la CD.
• Al Toxoplasma gondii (responsable de la toxoplasmosis): similar a la NID con adenopatía similar a la EC.

 Las inmunodeficiencias primarias, que suelen estar presentes al nacer y son trastornos genéticos que suelen ser hereditarios: 

• Inmunodeficiencia común variable (IDCV): trastorno caracterizado por niveles bajos de inmunoglobulinas (anticuerpos) y una mayor susceptibilidad a las infecciones. Las adenopatías en la IDCV, en algunas formas, pueden sugerir la EC. La hipogammaglobulinemia (niveles bajos de inmunoglobulina en sangre) puede reorientar el diagnóstico.
• Síndrome linfoproliferativo autoinmune (ALPS): trastorno hereditario poco frecuente que se caracteriza por una linfoproliferación no maligna (proliferación anormal de glóbulos blancos) y un mayor riesgo de desarrollar linfoma Hodgkin o no Hodgkin durante toda la vida. También en este caso, la aparición de ganglios linfáticos puede sugerir una lesión de tipo Castleman. En caso de duda, el análisis genético confirmará el diagnóstico.
• Deficiencia de ADA2 (adenosina deaminasa 2): una enfermedad autoinflamatoria vinculada a mutaciones en el gen ADA2. Los antecedentes sugieren una vasculitis sistémica (inflamación de los vasos).

El diagnóstico definitivo de la enfermedad de Castleman puede ser complicado, especialmente en la enfermedad multicéntrica idiopática de células plasmáticas. El diagnóstico de la enfermedad de Castleman sólo puede hacerse después de que se hayan revisado y excluido varias de las afecciones tumorales, infecciosas o inflamatorias mencionadas anteriormente. 

El diagnóstico de la enfermedad de Castleman requiere la opinión de un especialista, en el mejor de los casos en un centro de referencia y en su defecto en hematología o medicina interna.

Si deseas más información sobre el diagnóstico específico de la enfermedad de Castleman en niños, consulta nuestro artículo "Los niños con enfermedad de Castleman".

Para ir más lejos:

No dudes en visitar el sitio web de la CDCN (Castleman Disease Collaborative Network) para obtener más información. Este sitio está disponible sólo en inglés.

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