Se diseña una inmunoterapia genética que protege contra la esclerosis múltiple

Un potente y de larga duración enfoque de inmunoterapia genética previene e invierte los síntomas de la esclerosis múltiple en ratones, según un estudio publicado en la revista 'Molecular Therapy'. La esclerosis múltiple es una enfermedad autoinmune en la que las células T destruyen la vaina de mielina, el material que rodea y protege las células nerviosas en el cerebro y la médula espinal. Los investigadores usaron un vector viral para administrar un gen que codifica una proteína de vaina de mielina al hígado, induciendo así una tolerancia inmune fuerte y duradera en ratones, impidiendo que las células T ataquen la vaina de mielina.

"Usando una plataforma de terapia genética probada clínicamente, somos capaces de inducir células reguladoras muy específicas que apuntan a las células autorreactivas que son responsables de causar la enfermedad", explica el autor principal del estudio, Brad E. Hoffman, de la Universidad de Florida, en Estados Unidos. "En contraste, la mayoría de las terapias actuales para las enfermedades autoinmunes como la esclerosis múltiple se basan en la supresión general del sistema inmune, que tiene varios efectos secundarios o complicaciones", añade.

La esclerosis múltiple es la enfermedad neurológica incapacitante más común en adultos jóvenes, que afecta a aproximadamente 2,5 millones de personas en todo el mundo. Los síntomas pueden variar desde relativamente benignos a devastadores, ya que se interrumpe la comunicación entre el cerebro y otras partes del cuerpo.

El trastorno puede causar debilidad muscular, entumecimiento, pérdida de coordinación muscular y problemas de visión, habla y control de la vejiga. Actualmente no hay cura, pero algunos tratamientos convencionales pueden mejorar los síntomas, reducir el número y la gravedad de las recaídas y retrasar la progresión de la enfermedad.

Aunque se desconoce la causa exacta de la enfermedad, se cree que es el resultado de la activación de células T efectoras autorreactivas que atacan las proteínas de la vaina de mielina, como la glicoproteína oligodendrocítica de mielina (MOG, por sus siglas en inglés). Normalmente, las células T reguladoras mantienen estas respuestas autoinmunes bajo control frenando la actividad autodestructiva de las células T efectoras, manteniendo así la tolerancia inmune.

La transferencia de células T reguladoras a ratones con una enfermedad similar a la esclerosis múltiple puede prevenir o reducir temporalmente los síntomas neurológicos. Además, la inyección de células T reguladoras parece ser segura y eficaz en pacientes con otros trastornos autoinmunes como diabetes de tipo 1, enfermedad de Crohn y enfermedad de injerto contra huésped. Sin embargo, estos enfoques de inmunoterapia no son suficientemente potentes o duraderos.

Para superar este obstáculo, Hoffman y su equipo desarrollaron una estrategia de inmunoterapia genética que aprovecha la capacidad única del hígado para inducir tolerancia inmune. Los científicos emplearon un vector de virus adeno-asociado (AAV, por sus siglas en inglés), similar a los que se están evaluando actualmente en ensayos clínicos, para administrar glicoproteína de mielina del oligodendrocito al hígado en un modelo de ratón de esclerosis múltiple.

Una única inyección ya ofrece protección
Una única inyección indujo eficazmente la tolerancia inmune, estimulando las células T reguladoras a proteger la vaina de mielina mediante la supresión de células T efectoras autodestructivas. Este enfoque de inmunoterapia genética protegió a los ratones de desarrollar signos clínicos de esclerosis múltiple durante un periodo de siete meses, demostrando una tolerancia inmune estable y robusta.

Además, el tratamiento invirtió los síntomas en ratones que ya habían desarrollado déficits neurológicos de entre leves a moderados, e incluso restauró la movilidad en roedores que habían desarrollado síntomas más graves como parálisis de la pierna trasera. "La terapia génica con AAV tradicional se ha centrado en la entrega de un transgén que produce una proteína terapéutica --describe Hoffman--. Aquí usamos la plataforma deliberadamente para inducir células reguladoras específicas con el fin de restaurar la tolerancia inmunológica y revertir una enfermedad autoinmune".

Mientras que la inmunoterapia con AAV solo reducía los síntomas clínicos, no era suficiente para revertir completamente la enfermedad en etapa terminal. Sin embargo, cuando se combinó con una dosis corta del fármaco inmunosupresor clínicamente aprobado rapamicina, este enfoque de inmunoterapia genética indujo la remisión completa en casi todos los animales en las últimas etapas de la enfermedad, restaurando la movilidad después de una severa parálisis y protegiendo a los ratones de los síntomas hasta el final del experimento aproximadamente 100 días después.

Debido a que la glucoproteína de mielina oligodendrocítica es sólo una proteína implicada en la esclerosis múltiple, Hoffman y su equipo han desarrollado otros vectores virales para suministrar proteínas de vaina de mielina adicionales. También están buscando actualmente ampliar la gama de enfermedades autoinmunes que podrían beneficiarse de esta metodología.

"Nuestros resultados son muy prometedores, hemos demostrado que puede restablecerse la tolerancia inmune estable y que la enfermedad activa puede detenerse y los síntomas clínicos invertirse utilizando nuestra inmunoterapia génica, especialmente durante el inicio temprano de la enfermedad --dice Hoffman--. A pesar de que estos estudios se realizaron en un modelo de ratón menos complejo, los datos sugieren que esto puede ser una posible terapia en humanos con una optimización adicional".